什么药物能够使人失去行动能力，但意识依然清醒？

植物人的“意识封印”能解除吗？

意识障碍

我第一次看见瓦莱丽（Valerie）时，她正一动不动地躺在医院的病床上，盯着天花板。我们走进她的病房时，她也没有任何反应。我看着她的父母站在她旁边，眼神里充满着期望和绝望。她是那么年轻，本应有一个未来，但一场突然的车祸将全家所有人的生活都按下了暂停键。

我和同事们连续一周每天都来到她的病床前评估她的病情。我们拼命地想要检测出一丁点儿的迹象，无论是多么细小的反应——这都意味着她还活着，能听到我们说的话，能感受到她的父母对她毫无保留的爱意。但每一天，我们都一无所获。

病情的评估还没有定论，我们还有一丝希望。虽然瓦莱丽丧失了行动能力，但通过先进的神经成像技术，我们能够检测到瓦莱丽的特定脑区能否对我们的指令做出反应。

在我们分析成像数据的那几天，瓦莱丽的父母只能痛苦地等待着。终于——瓦莱丽的大脑显现出了些微神经活动，表明她在一定程度上可以听见并理解我们的指示。这似乎是一个突破口，但这对于她到底意味着什么？她能持续好转么？她到底有什么感觉？她能不能听懂我们说的所有话？她最终能否再次行走或说话呢？

仅仅是第一个问题就引出了无数其他的问题。那天，我决定投身于康复方法研究。即使面对的是无法想象的挑战，我也想竭尽全力帮助像瓦莱丽一样的病人，哪怕对于他们来说只有微小的改善，也足够了。

我后来开始在比利时的列日大学的昏迷科学小组工作。通过研究从昏迷中苏醒过来的重度脑损伤患者，我们尝试着将神经元的活动和意识程度（或无意识程度）关联起来。多亏了先进复苏技术和重症监护治疗的发展，在偶尔一些时候，那些获得性脑损伤的患者即使在陷入昏迷后依然可以存活下来。

然而他们却只能维持在一种叫“无反应性觉醒综合征”的状态（过去叫持续植物状态）——也就是说他们很显然是醒着的，但是却没有任何意识。或者，如果认为他们还保留有一些残余意识的话，他们就在一种“最低意识状态”。这些情况都被统称为意识障碍（disorders of consciousness，DoC）。

虽然医学的进步毋庸置疑帮助拯救了无数生命，然而除此以外它还创造出生死之间的神秘两难状态。以无反应性觉醒综合征为例，病人们虽然睁开双眼，却不会产生任何有意义的行为。而在最低意识状态的病人则几乎完全失去了生活能力，但他们却能追随注视一个移动的物体，根据简单的指令移动双脚，或者捏一下别人的手。

在过去20年间，神经成像技术的发展使我们能够探索在这种不同的意识状态下大脑的功能。我们实验室和英国剑桥大学曾合作进行了一项突破性的研究，其涉及到54位意识障碍患者。

当他们躺在脑成像仪内时，研究人员要求他们完成两个想象任务。其一是想象自己在打网球，另外再想象自己在家中走来走去。这两种想象分别对应着两种截然不同的脑活动模式。

令人惊讶的是，有五名患者可以随着他们的意愿（即按照指示）调节自己的脑部活动，这说明，他们即使无法在床上表达任何有意识的征兆，却仍然可以理解并追随研究者的指令。

被这些发现所启发，研究者们在这五名患者身上进一步进行了重复性的行为实验，并设法从其中三名患者身上检测出了有知觉的征兆。然而，剩下两名患者没有表达出任何的主动性行为。这是一项大型的多人研究，它第一次揭示了一小部分被评估为完全无反应的患者其实还有一些残存的知觉和认知。

这个结果令人震惊，并使我们意识到一些无反应患者比我们想的要更有意识。那么，如果接下来的几年我们发明了更多的知觉检测技术，并发现其实更多的患者，甚至绝大多数患者都残存有一些认知怎么办呢？如果他们绝大多数都能感到痛苦呢？

即使在科学家和临床医生创造的惊人进步的加持下，意识障碍患者可以维持近几个月甚至几年，他们仍然不能表达出他们的感受和期望。他们的困境也造成了许多伦理上的挑战。我们作为研究者或护理人员要如何面对这些挑战呢？

首先我们最需要提高检测技术，这样一来我们才可以更有效地决定哪些患者是能够恢复的，而哪些是不能的。然而，我们离找到这个完美的生物标记还遥遥无期。

但这又提出了另一个难题，即对于那些不幸可能要维持意识障碍很长时间的患者，到底应该做什么。我们肯定不能舍弃他们。这就是我和同事们费尽心血研发有效治疗策略的原因。

试验与成果

不幸中的万幸是意识障碍很少见，十万人里只有六个会受其影响。然而，因为其慢性加上自以为的无药可救的特性，意识障碍患者成为了所谓医疗虚无主义（ therapeutic nihilism）的承受者。这反映在近年科学论文的数量上——只有寥寥无几的研究是探讨如何治疗这些病人，以提高他们的生活质量或功能性恢复的。

医疗虚无主义是需要被纠正的历史性错误。作为一个医疗群体，我们一定要小心不能给病人家属虚幻的希望，但也不能因为无药可救的历史就对一些疾病的攻克不抱希望。但这个现状有逐渐改变的迹象，已经开始有科学家去挑战“持久的意识障碍永远无法康复”的古老结界了。

最近的研究展示了药物或非药物干预都具有的潜在疗效。例如，金刚烷胺（amantadine）——一种用来控制帕金森症状的神经刺激药物——似乎有加快意识障碍患者康复的轻微效果。

另外深部脑刺激（deep brain stimulation）——在脑内埋入电极以重新连接神经轴突并刺激神经活动——能够改善行为，包括使得一个曾在最低意识状态的人重新获得命名事物的能力并咀嚼食物。尽管如此，这些治疗方法都包含风险与潜在的严重副作用。尤其是深部脑刺激，毕竟它是侵入性的。

另一个有着神秘效果的潜在药物是唑吡坦（zolpidem）。它通常用来促进睡眠，但在罕见的情况下（5%—7%的概率），它确实可以将病人从无意识状态唤醒。

比如说，有一个病人只能用眼神追踪病房里走动的人，或是按照简单的命令捏一下别人的手。但在服用唑吡坦30分钟之后，他能毫无障碍地回应指令、说话、阅读杂志。不幸的是，这种效果只能持续几个小时，之后患者就又回复到最低意识状态了。可以想象让他的妻子理解到底发生了什么，并坦然接受自己的丈夫每天或每周只有数小时的清醒时间是多么地困难。

在其他情况下，唑吡坦使人清醒的同时，也造成了另一些困扰：当患者越来越有知觉，他们也会逐渐意识到自己的认知是被严重损害的，这使他们变得极其抑郁。从伦理上说，决定到底要不要对患者使用唑吡坦是非常复杂的，并没有一个万能答案。但是，一旦唑吡坦真的诱导了认知改善，他们很显然需要额外的医疗监护，以及频繁地重新评估。

-神经通路-

给病人一颗药丸相对来说更容易，即使给药后果好坏参半，也缺乏可靠的临床试验，比起其他的物理治疗或更激进的治疗方法，临床中普遍更偏向药物治疗。然而，因为缺乏一颗对所有患者都普遍有效的万能神药，我们必须另寻他路，改进其他的可选治疗方法。

其中一个方法是经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation， tDCS）。这是一个非侵入性技术，用微弱的电流刺激大脑。它曾成功地改善了健康人、脑损伤患者（包括意识障碍患者）的认知功能。

我记得几年前用tDCS治疗病人的一个有趣案例。那是个67岁的女人，差不多四年前她被诊断为无反应性觉醒综合征。当我们在她病床边进行仔细检查时，她完全没有反应，并且没有表现出有意识的任何迹象。除了七项检评估的其中一项，她能够定位一个疼痛刺激。但在我们实施tDCS之后，她居然能回应一些简单的指令了（比如在四项检测中的三项，她能按照命令睁闭眼）。

我们团队中的所有人都无比惊讶，因为她之前还从来没有回应过任何指令。在接下来的几天，我们还分析了她的脑活动，并发现她事实上还有保存得相对完好的脑功能。我们称这种情况为“隐匿意识”—即一个患者是相对有意识的，但无法通过行为测试检测出来。

在上述女病人的案例中，我们猜测，施加在前额叶位置的直流电解锁了自主运动的神经通路，从而让她表现出了意识。但是，从神经生理学的角度来看，我们对tDCS的工作机制还所知甚少。最有可能的推测是tDCS增加了神经细胞的兴奋性，提高了它们的活动强度和交流能力（换言之，启动了一种神经重塑过程，而这是学习和记忆的基础。）

令人欣慰的是，仅仅几分钟的刺激就可以诱导长达几个小时的后效应。但如果不进行重复的脑刺激，这种有益的效果在有效时间后就消失了。积极的一点在于，最近的研究表明，如果在刺激的同时患者正在进行某种活动任务，那么与此活动相关的神经突触连接就会被tDCS所强化。这也许对于特定活动的恢复是有好处的。

跟例如重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS，用微弱磁场调控神经活动）和深部脑刺激等其他脑刺激技术比起来，tDCS还有更便宜、更安全，并在临床实践中易操作的优势。

另外，就如其他非侵入形式的脑刺激一样，tDCS同样不需要患者的积极参与，它无痛安全，因此前景无量。我们在过去十年对患者们进行了不同次数的tDCS 刺激。收集的数据显示大概有30%到50%的最低意识状态患者在刺激之后都获得了临床上的改善。

挑战与希望

然而，tDCS临床应用的一个显著阻碍在于它要求病人以及家属亲自往返医院或研究中心以接受治疗。为了克服这一困难，我们最近和一个比利时的公司合作研发了一种可以在家使用的tDCS仪器。患者家属遵从我们给予的操作指导，正确实施脑部刺激后，我们再观察临床改善效果。

比如说，一些患者能够重新自发作出一些动作回应，另一些患者则可以回复一些简单命令。这些改善也许看起来微不足道，但对于患者以及他们的家属来说，再小的进步都有莫大的意义。尤其当患者已经在最低意识状态保持了几个月甚至几年后，更是如此。

对于意识障碍的治疗研究不仅有关键的临床意义，它还可以帮助阐明在生理状态下意识的神经基础。美国神经学家尼古拉希夫（Nicholas Schiff）提出了一个模型以解释为什么药物或脑刺激治疗可以帮助意识障碍的患者。

他认为在正常认知处理中，大脑靠前的区域通过调控其他中部脑区的结构（比如控制自主运动的内侧苍白球），来控制丘脑的中央核团（大脑深部的结构，是感觉信息以及运动信息的中继站）。他的额顶叶—中脑环路模型就是建立在此观点上的。

通常，当丘脑被激活时，它会继而激活额顶叶（一个跨越大脑前部和更后侧脑区的自身紧密联系的皮层，负责包括决策和运动控制）。但是，在一个通常会触发意识障碍的严重脑部损伤之后，那些调控丘脑兴奋性以及丘脑和皮层连接的神经细胞就丢失了。结果就是丘脑的活跃水平一落千丈，关键的额顶叶连接网络的活动也减弱了。

那些最有潜力的脑刺激技术具有的一个共同点在于它们刺激的部位都与上述的关键环路相关联。比如，大部分tDCS试验都明确瞄准了前额叶，因为这个区域负责多种认知功能，例如记忆，注意力，或动作的执行。目前，刺激这一部分看来是最有效的选择。瞄准其他脑区的研究，比如脑部更偏后的运动皮层或楔前叶（与自我意识等功能相关），大部分都不那么成功。

这些结果表明额叶皮层在承托意识方面有着举足轻重的地位，但这一观点仍待商榷。一些研究人员支持这一说法，另一些则认为意识是由更靠后皮层的特定热区（hotspot）控制的。

最新的研究也支持这一观点。比如当rTMS施加在了角脑回（位于顶叶和颞叶之间，有包括检查自发运动的功能）时，在10个疗程后，22个患者里有19个都表现出了认知上的改善（鉴于这个试验并没有设计对照组，我们对于这些结果应持怀疑的态度）。

-丘脑-

目前，意识的具体神经机制仍待探索。用tDCS或rTMS来刺激不同脑区以达到治疗效果的工作仍在进行，并有利于进一步揭开那个真正承托意识脑区的神秘面纱。

另一种截然不同的意识障碍治疗方法同样具有一些前景。不同的经颅刺激技术通过从上至下的方法刺激大脑——也就是刺激皮层，以活跃下行通路里的大脑深层结构，例如丘脑；而另一种技术则恰恰相反采取了自下而上的做法——从大脑那些中央核团到皮层。现在仍停留于实验室的称为“迷走神经刺激”（vagus nerve stimulation）的技术便是其一。

迷走神经是副交感神经系统的最重要神经束，它调控着自主生理功能，例如心率。通过位于耳朵的分支刺激这跟神经被认为可以在到达丘脑前就激活很多脑干中的核团结构，然后广泛地激活皮层区域。然而，这种干预技术只在很少的意识障碍病人上试验过，在推广前还需要进一步的验证。

意识，及其下的神经机制至今仍然是一个神秘的难题。因此无论从医学还是科学的角度来说，与饱受意识障碍痛苦的患者打交道都是一个巨大的挑战。尽管有我以上罗列出的种种激动人心的发现，我依然深深怀疑我们能够找到一种能够恢复所有脑功能并帮助意识障碍患者回到从前生活的治疗方法。

大部分患者所遭受的极端脑损伤简直太严重了。与家属沟通说明实际情况也是一个不断的挑战，因为家人的期望总是很高，而他们也每天都被虚幻的希望诱惑折磨。但做到尽可能地诚实是我们的职责，我们需要阐明即使有一些改善，那也是非常微小易逝的。

但同时我们也不应放弃。为那些经常被学界遗忘的意识障碍患者改善治疗方法非常重要。很多年以来，人们都认为恢复是毫无希望的。但证据表明即使在受伤几年以后，在罕见的情况下一些患者仍可以表现出正向的改善。

我们需要更多的努力去帮助那些患者重新恢复他们所能获得的最大功能。帮助瓦莱丽和像她一样的病人重新获得“是/否”沟通的能力（比如说，用动动大拇指来表示“是”，用闭上眼睛来表示“否”）听起来似乎没什么大不了的，但她的生活质量却可以因此得到大幅提高——她可以告诉她的护理自己是否感到疼痛，在床上躺着是否舒服，抑或她是否想看部电影。

这个领域是一个寻找平衡的艺术，既要避免不切实际的希望但又不能放弃希望。让事情更加复杂的是，找到为意识障碍患者进行试验的经费也是一个难题。药企以及医药工业都对这个小众又没有经济利益的市场没有兴趣。实验室和像我们这样的研究团队必须依赖政府经费，但政府经费的竞争却异常激烈，也很少会去资助临床试验。为了帮助病人重新获得他们丢失的意识，我们需要更具创造性的思路来为研究买单。

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